甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度。伊

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  在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量,尽管尚未作专门研究,建议慎用。

  伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性,同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,应短期监测凝血酶原时间。

  伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱,美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用,似乎不存在药物间相互作用的危险因素,可不必调整剂量。

  伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶(TK)以及下述几个TK受体的活性:Kit、通过c-Kit原癌基因编码的干细胞因子(SCF)受体、盘状结构域受体(DDR1和DDR2)、集落刺激因子受体(CSF-1R)和血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFR-α和PDGFR-β)。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。

  伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶,能选择性抑制BCR-ABL阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

  此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性Kit突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

  有极少在临床产生耐药的报道,关于伊马替尼耐药的发生,初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效,BCR-ABL酪氨酸激酶,在疾病进程中增加,即为产生耐药的分子机制。已观察到在服药剂量过低或未规律服药的患者中可发生耐药。因此,治疗应尽早开始,同时剂量应严格按要求服用。

  在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加,并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。在一项体外细菌(Ames test)实验、一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中,伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

  一项生殖力实验中,连续70天给予雄性大鼠60 mg/kg(约相当于最大临床剂量800 mg/天),睾丸和副睾的重量减轻,同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30 mg/kg时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中,交配和孕鼠的数量没有变化,但是在剂量60 mg/kg而不是≤20 mg/kg时,植入后胎儿的死亡明显增加,同时活胎数降低。

  在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予45 mg/kg/天, 死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量,从出生到终点解剖,平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45 mg/kg/天剂量组吸收的数量增加, 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45 mg/kg/天,F1代给予15 mg/kg/天(临床最大剂量800 mg的1/4),是没有毒性作用的剂量水平。

  在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100 mg/kg有致畸作用,该剂量约相当于临床最大剂量800 mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30 mg/kg组没有观察到上述作用。

  大鼠实验表明伊马替尼具有胚胎毒性和致畸作用。虽然在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾的重量减轻以及活动精子的数量减少,但在临床前生育力和早期胚胎发育研究中,生育力未受影响。在临床前对大鼠的出生前、后研究中,F1代仔鼠生育力也未受格列卫的影响。

  观察幼鼠生长发育的毒理学研究中未观察到新的靶器官受损(产后10-70天)。其他幼年动物毒理学研究中,在使用平均儿科暴露剂量约0.3-2倍时,观察到本品对生长及阴道张开和包皮分离延迟的一过性效应。同时,在平均儿科暴露剂量约2倍时,观察到幼年动物(断奶阶段)死亡。以上儿科最高推荐剂量均为340 mg/m2 。

  在为期2年的大鼠致癌性研究中,伊马替尼给药方案为15、30和60 mg/kg/天,结果60 mg/kg/天组的雄性大鼠和≥30 mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平(非观测级毒性反应,no observed effect levels,NOEL)的剂量为:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30 mg/kg/天,包皮腺和阴蒂腺15 mg/kg/天。

  包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60 mg/kg/天剂量水平时较明显,相当于人每日暴露量400 mg/天或800 mg/天剂量水平的0.5~4或0.3~2.4倍(根据AUC评价),而340 mg/m2的剂量水平则相当于儿童(根据AUC评价)每日暴露量的0.4~3.0倍。60 mg/kg/天剂量水平时,肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。

  以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

  早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中,引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

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